Prague se situe au cœur de l'Europe centrale : elle est, selon un axe nord-sud, à mi-distance entre les mers Baltique au nord et Adriatique au sud, respectivement situées à 450 km (?winouj?cie, Pologne) et 500 km (Trieste, Italie) et selon un axe est-ouest à mi-distance de l'océan Atlantique à l'ouest et de la mer Noire au sud-est, situés tous deux à 1 250 km (Saint-Nazaire, France et Constan?a, Roumanie ; distances orthodromiques). Elle est en outre située à 250 km de Vienne et 300 km de Berlin, les grandes capitales voisines, et à 200 km de Brno, la seconde ville du pays.

À l'échelle nationale, la ville est située sur les rives de la Vltava, à l'ouest de la Tchéquie, au centre de la Bohême. Cette région forme un ensemble géographiquement délimité que l’on appelle parfois le « quadrilatère de Bohême » et correspondant au bassin de l'Elbe. D'origine hercynienne, il s’agit d'un grand plateau granitique et gneissique encadré par plusieurs chaînes montagneuses. Au sud-ouest, le massif de la Forêt de Bohême (Šumava) ; au nord-ouest, les monts Métallifères (Krušné Hory) ; au nord, les monts des Géants (Krkonoše) ; enfin, à l’est, le massif tchéco-morave de plus faible altitude et ouvrant sur la Moravie.

Avec une superficie de 496 km2, Prague est une ville très étendue dont l'urbanisation est très hétérogène : centre historique hautement densifié, cités-dortoirs telles des « villes dans la ville » ou périphérie quasi-rurale.